Cagrilintide är en syntetisk peptid som efterliknar verkan av amylin, ett hormon som utsöndras av bukspottkörteln och som reglerar blodsockernivåer och aptit.Den består av 38 aminosyror och innehåller en disulfidbindning.Cagrilintid binder till både amylinreceptorer (AMYR) och kalcitoninreceptorer (CTR), som är G-proteinkopplade receptorer som uttrycks i olika vävnader, såsom hjärnan, bukspottkörteln och benet.Genom att aktivera dessa receptorer kan cagrilintid minska matintaget, sänka blodsockernivåerna och öka energiförbrukningen.Cagrilintid har undersökts som en potentiell behandling för fetma, en metabolisk störning som kännetecknas av överskott av kroppsfett och ökad risk för diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer.Cagrilintide har visat lovande resultat i djurstudier och kliniska prövningar, vilket visar på betydande viktminskning och förbättrad glykemisk kontroll hos överviktiga patienter med eller utan typ 2-diabetes.
Figur 1. Homologimodell av cagrilintid (23) bunden till AMY3R.(A) N-terminal del av 23 (blå) bildas av en amfipatisk a-helix, djupt begravd i TM-domänen av AMY3R, medan den C-terminala delen förutspås anta en utökad konformation som binder den extracellulära delen av receptor.(29,30) Fettsyran fäst vid N-terminalen av 23, prolinrester (som minimerar flimmer), och den C-terminala amiden (nödvändig för receptorbindning) är markerade i stickrepresentationer.AMY3R bildas av CTR (grå) bunden till RAMP3 (receptoraktivitetsmodifierande protein 3; orange).Den strukturella modellen skapades med hjälp av följande mallstrukturer: en komplex struktur av CGRP (kalcitoninreceptorliknande receptor; pdb-kod 6E3Y) och en apokristallstruktur av 23-ryggraden (pdb-kod 7BG0).(B) Zooma upp 23 som framhäver den N-terminala disulfidbindningen, en inre saltbrygga mellan rest 14 och 17, ett "leucin blixtlåsmotiv" och en intern vätebindning mellan resterna 4 och 11. (anpassad från Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Några av de biologiska tillämpningarna av cagrilintid är:
Cagrilintide kan modulera aktiviteten hos neuroner i hypotalamus, hjärnregionen som kontrollerar aptit och energibalans (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid kan hämma avfyrningen av orexigena neuroner, som stimulerar hunger, och aktivera anorexigena neuroner, som undertrycker hunger.Till exempel kan cagrilintid minska uttrycket av neuropeptid Y (NPY) och agouti-relaterad peptid (AgRP), två potenta orexigena peptider, och öka uttrycket av proopiomelanokortin (POMC) och kokain- och amfetaminreglerat transkript (CART), två anorexigena peptider, i den bågformade kärnan i hypotalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintid kan också förstärka den mättande effekten av leptin, ett hormon som signalerar kroppens energistatus.Leptin utsöndras av fettvävnad och binder till leptinreceptorer på hypotalamiska neuroner, hämmar orexigena neuroner och aktiverar anorexigena neuroner.Cagrilintide kan öka känsligheten hos leptinreceptorer och potentiera leptininducerad aktivering av signalgivare och aktivator av transkription 3 (STAT3), en transkriptionsfaktor som förmedlar leptins effekter på genuttryck (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Dessa effekter kan minska matintaget och öka energiförbrukningen, vilket leder till viktminskning.
Figur 2. Matintag hos råttor efter subkutan administrering av Cagrilintide 23. (anpassad från Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid kan reglera utsöndringen av insulin och glukagon, två hormoner som kontrollerar blodsockernivåerna.Cagrilintid kan hämma glukagonutsöndring från alfaceller i bukspottkörteln, vilket förhindrar överdriven glukosproduktion i levern.Glukagon är ett hormon som stimulerar nedbrytningen av glykogen och syntesen av glukos i levern, vilket höjer blodsockernivåerna.Cagrilintid kan undertrycka glukagonutsöndringen genom att binda till amylinreceptorer och kalcitoninreceptorer på alfaceller, vilka är kopplade till hämmande G-proteiner som minskar nivåerna av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och kalciuminflöde.Cagrilintid kan också förstärka insulinutsöndringen från betaceller i bukspottkörteln, vilket ökar glukosupptaget i muskler och fettvävnad.Insulin är ett hormon som främjar lagringen av glukos som glykogen i levern och musklerna, och omvandlingen av glukos till fettsyror i fettvävnaden, vilket sänker blodsockernivåerna.Cagrilintid kan öka insulinutsöndringen genom att binda till amylinreceptorer och kalcitoninreceptorer på betaceller, vilka är kopplade till stimulerande G-proteiner som ökar cAMP-nivåerna och kalciuminflödet.Dessa effekter kan sänka blodsockernivåerna och förbättra insulinkänsligheten, vilket kan förebygga eller behandla typ 2-diabetes (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid kan också påverka funktionen hos osteoblaster och osteoklaster, två typer av celler som är involverade i benbildning och resorption.Osteoblaster är ansvariga för att producera ny benmatris, medan osteoklaster är ansvariga för att bryta ner gammal benmatris.Balansen mellan osteoblaster och osteoklaster bestämmer benmassan och styrkan.Cagrilintid kan stimulera osteoblastdifferentiering och aktivitet, vilket ökar benbildningen.Cagrilintid kan binda till amylinreceptorer och kalcitoninreceptorer på osteoblaster, vilka aktiverar intracellulära signalvägar som främjar osteoblastproliferation, överlevnad och matrissyntes (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kan också öka uttrycket av osteokalcin, en markör för osteoblastmognad och funktion (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kan också hämma osteoklastdifferentiering och aktivitet, vilket minskar benresorptionen.Cagrilintid kan binda till amylinreceptorer och kalcitoninreceptorer på osteoklastprekursorer, vilket hämmar deras sammansmältning till mogna osteoklaster (Cornish et al., 2015).Cagrilintid kan också minska uttrycket av tartratresistent surt fosfatas (TRAP), en markör för osteoklastaktivitet och benresorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Dessa effekter kan förbättra bentätheten och förebygga eller behandla osteoporos, ett tillstånd som kännetecknas av låg benmassa och ökad frakturrisk (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
